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¿Cuál es la función de la cistina, cisteína y cisteína proteasa?

¿Cuál es la función de la cistina, cisteína y cisteína proteasa?


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No soy biólogo y probablemente tengo una pregunta biológica tonta. Por algún motivo, necesito comprender la función del gen CTNS, y aquí está su definición:

"Este gen codifica una proteína de siete dominios transmembrana que funciona para transportar la cistina fuera de los lisosomas.

No sabía qué es la cistina, y cuando revisé Wikipedia, vi que "La cistina es la forma dímera oxidada del aminoácido cisteína."

Lo que entiendo es que los lisosomas digieren un péptido más grande y, como resultado, se crea cistina y la enzima producida gracias al gen CTNS la extrae de los lisosomas. Mi pregunta es, ¿adónde va la cistina y para qué se usa después de dejar los lisosomas? ¿Y alguna vez se descompone en monómeros de cisteína?

También leí sobre un término "cisteína proteasa". ¿Cuál es su relación con la cistina?


No estoy seguro de qué nivel de detalle debería responder a esta pregunta, pero trataré de brindarle toda la información que pueda que creo que será relevante para ... lo que sea que esté haciendo.

Proteasas de cisteína

Son una clase de enzimas que degradan proteínas y utilizan residuos de cisteína como parte de su mecanismo catalítico.

Cistina

Es, como dijiste, un dímero de cisteína ... Lo que básicamente significa dos cisteínas pegadas.

Estos se forman a menudo en los pasos intermedios del mecanismo catalítico de una cisteína proteasa.

Pero también, durante la degradación de las proteínas dentro del lisosoma, la cistina se puede liberar como molécula libre. Cuando esto sucede, será transportado al citoplasma, para ser procesado a través de vías anabólicas en varios productos, como el glutatión (un antioxidante).


Entonces, básicamente, la función de su proteína transportadora de siete transmembranas (7TM) es:

Para hacer accesibles a la célula, los productos digeridos de las proteínas (o, aminoácidos).


La cistina es un aminoácido. La cisteína también es un aminoácido. Todos estos pueden ser utilizados por una célula para crear nuevas moléculas, como proteínas, antioxidantes, vitaminas o cofactores. etc., muchas cosas. Y de hecho se puede descomponer en cisteína.

La función del gen CTNS es proporcionar a la célula la información genética utilizada para sintetizar la proteína transportadora 7TM.


El citosol se mantiene como un entorno reductor y, por lo tanto, los disulfuros se rompen fácilmente. La cisteína resultante puede luego metabolizarse en varias vías:


¿Cuál es la función de la cistina, cisteína y cisteína proteasa? - biología

La cisteína es un aminoácido que contiene azufre y un importante componente estructural y funcional de proteínas y enzimas.

La actividad antioxidante del glutatión (GSH) se atribuye específicamente a la presencia y disponibilidad de este aminoácido.

El glutatión oral no se puede utilizar eficazmente para construir glutatión en las células (los detalles están en nuestra página Glutatión oral). El cuerpo necesita tres aminoácidos (glutamato, glicina y cisteína) para fabricar glutatión por sí solo dentro de la célula.

¿POR QUÉ ES IMPORTANTE LA CISTEÍNA?

El "SH" en la abreviatura de glutatión "GSH" significa el grupo sulfhidrilo azufre críticamente activo. La cisteína es un aminoácido que contiene azufre que contribuye al grupo sulfhidrilo en la molécula de glutatión. Esto hace que la cisteína sea el más importante de los tres componentes básicos del glutatión.

Esto significa que el nivel de cisteína en su sistema es el factor limitante de la rapidez con la que puede producir glutatión y la cantidad que puede producir.

Cuando las células tienen cisteína, pueden fabricar glutatión. Los niveles bajos de este aminoácido tan importante pueden reducir su capacidad para prevenir el daño de los radicales libres y pueden resultar en una función deteriorada del sistema inmunológico.

Desafortunadamente, la cisteína es deficiente en muchas dietas. Además de las bajas cantidades de cisteína presentes en nuestras dietas, sólo la cisteína de una forma específica puede entrar realmente en la célula.

Para determinar la mejor fuente de cisteína para la construcción de glutatión intracelular, echemos un vistazo más de cerca a las fuentes de este aminoácido crucial y cómo las usa el cuerpo.

CISTEÍNA PRODUCIDA POR EL CUERPO

Su cuerpo puede producir y produce algo de cisteína por sí solo a partir de otro aminoácido: la metionina, que también es un aminoácido que contiene azufre. La metionina es un aminoácido esencial, lo que significa que no es producido por el cuerpo sino que proviene únicamente de la dieta.

Las fuentes alimenticias de metionina son: todas las carnes y aves, pescado, huevos, lácteos, quinua, trigo sarraceno, semillas de sésamo, nueces de Brasil y, en menor grado, espirulina seca. Si bien la metionina también se puede encontrar en otros alimentos, como los frijoles y las legumbres, la cantidad de metionina es demasiado baja para ser beneficiosa para la producción significativa de cisteína y, en última instancia, la producción de glutatión para la salud inmunológica.

El proceso de transformación de la metionina en cisteína es un proceso de varios pasos, muy complejo y requiere la presencia de ciertas enzimas y vitaminas B. Cualquier pequeña deficiencia en esta larga y complicada cadena de eventos, desde el consumo hasta suficiente glutatión para estimular el sistema inmunológico, y queda un sistema inmunológico comprometido que carece de suficiente glutatión para que ocurra la clonación de múltiples células "T".

El proceso de transformación de la metionina en cisteína puede verse interrumpido por varias cosas. Las enfermedades hepáticas y el metabolismo deteriorado son los más perturbadores de este proceso, y este proceso es completamente inexistente en los bebés recién nacidos. Afortunadamente para los bebés, la leche materna está cargada de cisteína ligada que contiene azufre (más detalles en el siguiente párrafo).

Parte de la cisteína que se produce a partir de la metionina se puede usar para fabricar glutatión dentro de las células. Desafortunadamente, la metionina también se convierte en homocisteína en el cuerpo. La homocisteína se ha identificado como un factor de alto riesgo para el endurecimiento de las arterias (aterosclerosis). Por esta razón, la metionina no puede considerarse la principal fuente de cisteína para la formación de glutatión, y se debe evitar la metionina suplementaria (L-metionina).

CISTEÍNA DE FUENTES ALIMENTARIAS

La cisteína está presente en todos los alimentos ricos en proteínas: todas las carnes y aves, lácteos y huevos, quinua, trigo sarraceno.

Se pueden encontrar pequeñas cantidades de cisteína en otras fuentes vegetales: brócoli, coles de Bruselas, pimientos morrones rojos y amarillos, cebollas, ajo.

En los alimentos, la cisteína se une a moléculas de proteína mediante enlaces amida (péptidos). Las altas temperaturas durante la cocción rompen estos enlaces y destruyen la bioactividad de la cisteína.

Si las fuentes vegetales de cisteína se consumen crudas, los ácidos estomacales fuertes rompen estos enlaces. La cisteína libre es arrebatada por las bacterias del estómago y del intestino (¡también la necesitan!), O si la cisteína libre sobrevive al viaje hacia el torrente sanguíneo, no puede ingresar a las células.

Para que la cisteína evite los ácidos del estómago, uno tendrá que comer unas 50 libras. de verduras crudas al día, o - 4-5 libras. de carne cruda, lo cual está fuera de discusión.

Estudio "Propiedad de mejora inmunológica de la proteína de suero de leche en ratones: función del glutatión" dirigido por el Dr. Bounous y el Dr. Batist y publicado en Medicina clínica e investigativa demostraron que los ratones alimentados con cisteína dietética (libre) no mostraron una respuesta inmunológica positiva.

"La cisteína tiene problemas para sobrevivir al viaje desde la boca a las células, a menos que sea parte de una molécula o proteína más grande".
Dr. Jimmy Gutman “Glutatión. Tu clave para la salud ”

Y hay una fuente de alimento con cualidades muy interesantes donde la molécula de cisteína permanece intacta durante la digestión.

La leche cruda de vaca (o mejor dicho, suero de leche) contiene tres proteínas altamente bioactivas: lactoferrina, albúmina sérica y alfa lactoalbúmina. Estas proteínas contienen cantidades excepcionales de cisteína. Y lo más importante, en la forma en que puede ingresar a las células: cada molécula de cisteína está unida con otra molécula de cisteína mediante un enlace o puente disulfuro:

Esta unidad emparejada ahora se llama cistina (observe la diferencia en la ortografía). Se pronuncia / sis-'ta-yn /. La cistina puede ingresar fácilmente a la célula donde se descompone nuevamente en dos moléculas de cisteína y participa en la formación de glutatión.

Estos enlaces disulfuro son muy frágiles y se desnaturalizan fácilmente por el calor y el estrés mecánico. La pasteurización de la leche varias veces a altas temperaturas antes de que llegue a su mesa, así como el estrés mecánico durante el centrifugado, destruyen estos enlaces.

Hace que la cisteína de la leche de los supermercados (y todos los productos lácteos convencionales) sea absolutamente inútil para la formación de glutatión. Los humanos se burlaron de sí mismos al arruinar la única fuente de alimento viable de cisteína. Durante generaciones, la leche sin procesar, los quesos y los yogures solían ser las fuentes de nuestros antepasados ​​de este precursor crítico del glutatión.

Así que he descendido para rescatarlos de la mano de los egipcios y para sacarlos de esa tierra a una tierra buena y espaciosa, una tierra que fluye con Leche y cariño ... "
Éxodo 3: 8, NVI

La venta minorista de leche cruda es actualmente legal solo en 10 estados de EE. UU., Y otros 4 estados la permiten solo para el consumo de mascotas.

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La leche cruda proporcionará cisteína a su cuerpo. Sin embargo, 1-2 vasos al día no son suficientes para elevar notablemente los niveles de glutatión. Para hacer eso, tendrá que beber un mínimo de 1-2 galones por día, o más en caso de una enfermedad grave. Aún así, es una excelente manera de proporcionar a su cuerpo cisteína adicional en esta forma natural que puede ingresar fácilmente a las células y usarse como un bloque de construcción para el glutatión. ¡Ningún otro alimento puede hacer eso!

La leche materna humana contiene grandes cantidades de lactoferrina, albúmina sérica y alfa lactoalbúmina, así como otras inmunoglobulinas, por lo que está cargada de cisteína unida. Esta es una de las razones por las que la leche materna es un reforzador del sistema inmunológico tan fuerte para un bebé y por qué es muy importante amamantar a su hijo. Ninguna fórmula para bebés proporcionará cisteína unida para la formación de glutatión.

CISTEÍNA COMO SUPLEMENTO L-CISTEÍNA

La cisteína está disponible como suplemento en tiendas naturistas y farmacias. Por lo general, se etiqueta como "L-cisteína", y la dosis más común es de 500 mg en forma de píldora, tableta o cápsula.

La ciencia ha demostrado que la cisteína suplementaria puede, de hecho, aumentar el glutatión intracelular en un pequeño grado, especialmente en casos de depleción grave de glutatión.

Sin embargo, la cisteína como suplemento dietético puede promover la hipercisteinemia y puede ser potencialmente tóxica. Su absorción en el torrente sanguíneo es limitada porque se oxida fácilmente en el tracto digestivo. Una mayor oxidación en el torrente sanguíneo conduce a la formación de subproductos potencialmente tóxicos, algunos de los cuales pueden contener un oxidante altamente reactivo: el radical hidroxilo.

La toxicidad de la cisteína conduce a una serie de trastornos en el cuerpo, desde enfermedades cardíacas hasta enfermedades renales (del riñón). Debido al potencial de toxicidad por cisteína, niveles excesivos de homocisteína y posible hipercisteinemia, no se recomienda tomar suplementos de L-cisteína sin la supervisión estricta de su médico, especialmente si existen condiciones de salud subyacentes.

Además de ser un suplemento dietético, la L-cisteína también se usa para hornear como acondicionador de masa; puede encontrarla en las listas de ingredientes de algunos panes comerciales y otros productos horneados. También se utiliza como potenciador del sabor tanto en alimentos para humanos como para mascotas (contribuye al sabor de la carne). Un derivado de la L-cisteína llamado N-acetilcisteína o NAC se usa ampliamente como fármaco; analizaremos la NAC en el siguiente párrafo.

La L-cisteína puede ser de origen sintético y natural. La L-cisteína sintética se fabrica utilizando productos químicos industriales que se someten a una transformación bioquímica con la ayuda de enzimas o a partir de productos químicos que utilizan un proceso de fermentación microbiana.

Debido a que la L-cisteína sintética es muy cara de fabricar, la L-cisteína natural se usa más ampliamente. ¿Cómo se hace? En realidad, el proceso es bastante asqueroso. Dado que la cisteína es naturalmente abundante como componente estructural de la queratina (una proteína de la que está hecho el cabello), la L-cisteína está hecha de cabello humano, plumas de pato y pollo y cerdas de cerdo. La mayor parte del suministro de L-cisteína proviene de Asia, principalmente China, donde el cabello se recolecta de los pisos de las peluquerías y peluquerías. Luego, el cabello o las plumas se hierven en ácido clorhídrico concentrado y otros productos químicos, o en un proceso diferente, se colocan en un caldo de bacterias, azúcares y minerales E. coli inofensivos mutados. El producto final de la degradación del cabello es la L-cisteína.

En los últimos años, debido a la creciente preocupación de los veganos, vegetarianos y diversos grupos religiosos, las plumas se han utilizado con más frecuencia que el cabello humano. Sin embargo, el costo del cabello casi gratuito no permitirá que desaparezca por completo del mercado.

De acuerdo con las pautas de la FDA, cuando se usa L-cisteína como sabor, no es necesario que figure en las etiquetas de los alimentos. Cuando tiene que estar etiquetado, no es necesario mencionar la fuente. Para saber si se utilizó L-cisteína sintética o natural en sus alimentos, debe llamar al fabricante.

Fuentes de información (cada una se abrirá en una nueva ventana del navegador):

CISTEÍNA COMO FÁRMACO NAC

NAC significa N-acetil-cisteína (también conocida como n-acetil-l-cisteína). Es una variante de la L-cisteína con una molécula de acetilo unida a ella. Esta variación en la estructura molecular permite que la cisteína sobreviva en el tracto digestivo y penetre en las células, lo que aumenta la biodisponibilidad de la cisteína, en otras palabras, la utilidad para la formación de glutatión.

Durante varias décadas, la NAC se ha utilizado como un fármaco eficaz para disolver la mucosidad en los pulmones de pacientes con asma, enfisema, bronquitis crónica y fibrosis quística. Este fármaco es un componente activo de los inhaladores.

Otra aplicación de NAC, generalmente por vía intravenosa, es en las salas de emergencia de los hospitales para tratar casos de sobredosis de acetaminofén (Tylenol). Se utiliza para aumentar rápidamente los niveles de glutatión en pacientes con sobredosis para salvar sus vidas.

Además, la NAC se ha utilizado en la investigación de pacientes con VIH cuando se supo a principios de la década de 1990 que estos pacientes tenían una deficiencia grave de glutatión. Desde entonces, NAC se ha utilizado con resultados positivos en muchos ensayos con animales y humanos en una amplia gama de enfermedades caracterizadas por estrés oxidativo y niveles bajos de glutatión.

El NAC sin receta se vende como un suplemento dietético en forma de píldora, tableta o polvo. También puede ser un ingrediente en varios suplementos que se anuncian como estimulantes del sistema inmunológico.

Ya sea en uso clínico o como suplemento, la terapia NAC tiene dos problemas comunes: es un fármaco que tiene cierta toxicidad, y los niveles de glutatión inducidos por NAC alcanzan un pico rápido y disminuyen en cuestión de horas.

Estos picos rápidos en los niveles de GSH suelen ir seguidos de una caída, a menudo por debajo de los niveles normales. Para mantener niveles elevados de glutatión, se debe tomar o inyectar NAC varias veces al día, lo cual es muy duro para el cuerpo humano.

  • Grave: enfermedad pulmonar obstructiva, tos con sangre
  • Menos severo: dolor de garganta, irritación de las vías respiratorias más grandes de los pulmones, aumento de la secreción de los pulmones, boca dolorosa, enrojecida o hinchada, fiebre, vómitos o ganas de hacerlo, secreción nasal, piel húmeda
  • Efectos secundarios raros: dermatitis de contacto grave y urticaria.

En su bestseller “Glutatión. Su clave para la salud ”El Dr. Jimmy Gutman afirma:“ Aunque es raro, se ha informado de muertes en asociación con NAC ”.

De acuerdo a drugs.com, hay 6 fármacos que se sabe que interactúan con NAC. Vea la lista aquí (se abrirá en una nueva ventana).

Algunas personas tienen dificultades para tolerar el sabor y el olor del NAC; se parece al de los huevos podridos debido al contenido de azufre.

La NAC como sistema de administración de cisteína no debe usarse sin consejo médico profesional.

Además, un estudio reciente aleatorizado y controlado con placebo (2013) relacionó los suplementos de NAC con un rendimiento muscular obstaculizado y un mayor tiempo de recuperación durante varios días después del ejercicio atlético (La suplementación con antioxidantes a base de tiol altera la señalización del músculo esquelético humano y atenúa su respuesta inflamatoria y su recuperación después de un ejercicio excéntrico intenso. Michailidis Y. et al. Soy. J Clin Nutr. 2013, julio de 1998 (1): 233-45. doi: 10.3945 / ajcn.112.049163. Epub 2013 29 de mayo).

CISTEÍNA EN PROTEÍNA DE SUERO SIN DESNATURAR

La leche cruda de vaca contiene entre un 5 y un 10% de proteínas, de las cuales el 80% es caseína y el 20% de suero. Y como mencioné anteriormente en el párrafo Cisteína de fuentes alimenticias, este suero contiene potentes precursores de GSH: lactoferrina, albúmina sérica y alfa lactoalbúmina, rica en cisteína unida que puede sobrevivir a la digestión, ingresar al torrente sanguíneo y atravesar las paredes celulares.

Como comparación interesante, las proteínas de la leche materna contienen solo un 40% de caseína y un 60% de suero; esto hace que la leche materna sea una fuente excepcional de cisteína unida.

Para que la proteína de suero sea eficaz para aumentar el glutatión, debe mantenerse sin desnaturalizar, sin calentar ni alterar, en todo momento durante el proceso de fabricación.

La calidad única de las proteínas de suero de leche sin desnaturalizar como fuente de cisteína altamente bioactiva fue descubierta a fines de la década de 1970 por el Dr. Gustavo Bounous, un renombrado investigador en el campo de la nutrición en la Universidad McGill en Montreal, Canadá.

Un día, un fabricante de queso de Suiza envió proteína de suero en polvo, un subproducto de la producción de queso, al Dr. Bounous solicitándole que investigara su posible aplicación. El estudio preliminar reveló que los ratones alimentados con esta proteína de suero presentaban una respuesta inmunitaria mucho mejor que los ratones alimentados con una dieta regular. Estudios posteriores confirmaron estos resultados emocionantes. Como resultado de una extensa investigación realizada por el Dr. Bounous en la década de 1980, se desarrolló un aislado de proteína de suero sin desnaturalizar que se ha utilizado con éxito en estudios en humanos, incluida la investigación sobre el VIH / SIDA, hepatitis, enfermedad de Lyme, infecciones bacterianas, terapia contra el cáncer, enfermedades pulmonares. , síndrome de fatiga crónica y otras afecciones caracterizadas por niveles bajos de glutatión y alto estrés oxidativo.

Los concentrados o aislados de proteína de suero sin desnaturalizar son una excelente fuente de cisteína biodisponible y otros precursores de glutatión para apoyar la producción natural de glutatión.


¿Cuál es la función de la cistina, cisteína y cisteína proteasa? - biología

La cisteína ocupa una posición central en el metabolismo de las plantas porque es una molécula donante de azufre reducida que participa en la síntesis de biomoléculas esenciales y compuestos de defensa. Además, la cisteína per se y sus moléculas derivadas juegan un papel en la señalización redox de los procesos que ocurren en varios compartimentos celulares. La cisteína se sintetiza durante la vía de asimilación de sulfato mediante la incorporación de sulfuro a O-acetilserina, catalizada por O-acetilserina (tiol) liasa (OASTL). Las células vegetales contienen OASTL en las mitocondrias, los cloroplastos y el citosol, lo que da como resultado una matriz compleja de isoformas y grupos de cisteína subcelulares. En los últimos años, se han logrado avances significativos en Arabidopsis, en la determinación de las funciones específicas de los OASTL y los metabolitos producidos por ellos. Así, el descubrimiento de nuevas actividades enzimáticas de los menos abundantes, como DES1 con actividad L-cisteína desulfhidrasa y SCS con actividad S-sulfocisteína sintasa, ha proporcionado nuevas perspectivas sobre sus roles, además de sus funciones metabólicas. De este modo, la investigación ha demostrado que el sulfuro citosólico y la S-sulfocisteína cloroplástica actúan como moléculas de señalización que regulan la autofagia y protegen los fotosistemas, respectivamente. En el citosol, la cisteína juega un papel esencial en la inmunidad de las plantas en las mitocondrias, esta molécula juega un papel central en la desintoxicación del cianuro, que es esencial para el desarrollo del pelo de las raíces y las respuestas de las plantas a los patógenos.

RESUMEN

La cisteína ocupa una posición central en el metabolismo de las plantas. En esta revisión, describimos el conocimiento actual sobre la importancia de la cisteína y sus moléculas derivadas en Arabidopsis thaliana. Desvelamos el papel de estos compuestos tanto en la señalización como en el control de diferentes procesos de la planta.


¿Qué es la cisteína?

La cisteína se forma a partir de dos aminoácidos: metionina y serina. La metionina proporciona el átomo de azufre, mientras que la serina proporciona el esqueleto carbónico de la cisteína. La cisteína luego se convierte en cistina por oxidación con la presencia de la enzima cistina reductasa. La cisteína es importante de muchas formas. Es único del resto de los aminoácidos debido a la presencia del grupo tiol. Este grupo puede sufrir una reacción redox (oxidación / reducción). Por tanto, la cisteína muestra propiedades antioxidantes. La conversión de cisteína en piruvato da como resultado la formación de glucosa. Es la fuente dietética de azufre más vital para el cuerpo. Además, los compuestos que contienen azufre, que incluyen insulina, coenzima A, glutatión y vasopresina, se derivan de la cisteína. Aunque está clasificado como un aminoácido no esencial, puede ser esencial para bebés y adultos que muestran síndromes de malabsorción.

Estructura de la cisteína


Interacciones entre medicamentos y cisteína

La cisteína puede afectar beneficiosamente el tratamiento con los siguientes medicamentos:

  • Nitroglicerina intravenosa
    • La N-acetilcisteína puede prevenir el desarrollo de tolerancia a la nitroglicerina, que se usa en el tratamiento del dolor de pecho, aunque la combinación de estos dos compuestos puede causar fuertes dolores de cabeza.
    • Dado que la n-acetilcisteína ayuda a metabolizar rápidamente el acetaminofén, lo que protege contra el desarrollo posterior de daño hepático, la N-acetilcisteína oral e intravenosa se usa en el tratamiento de la intoxicación por acetaminofén (Tylenol).
    • La N-acetilcisteína puede reducir las náuseas y los vómitos asociados.
    • Los investigadores están investigando el potencial de la n-acetilcisteína para prevenir el daño cardíaco causado por ciertos medicamentos de quimioterapia.
    • La N-acetilcisteína puede aumentar la eficacia de esta clase de fármacos antiinflamatorios.
    • Los investigadores están investigando el potencial de la N-acetilcisteína para mejorar la efectividad de este fármaco en el tratamiento de la hepatitis C.

    Resumen & # 8211 Cisteína vs cisteína

    La cisteína y la cistina son componentes biológicos importantes de nuestro cuerpo. En resumen, la diferencia clave entre la cisteína y la cistina es que la cisteína es un aminoácido, mientras que una cistina se forma cuando dos aminoácidos se unen a través de un enlace disulfuro.

    Referencia:

    1. "Cisteína". Centro Nacional de Información Biotecnológica. Base de datos compuesta de PubChem, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., Disponible aquí.

    Imagen de cortesía:

    1. & # 8220Cystine-skeletal & # 8221 Por Benjah-bmm27 asumido (basado en reclamos de derechos de autor). & # 8211 No se proporciona una fuente legible por máquina. Trabajo propio asumido (basado en reclamos de derechos de autor) (dominio público) a través de Commons Wikimedia
    2. & # 8220gordo Cysteine ​​& # 8221 Por bigblue0092 (CC BY 2.0) vía Flickr


    Oxidación de cisteína

    Amanda Yarnell

    Curr. Opin. Chem. Biol.

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    Tópicos cubiertos

    Como el mas miembro reactivo de la naturaleza y el establo estándar de aminoácidos # 8217, la cisteína se utiliza comúnmente como nucleófilo en los sitios activos de enzimas. Pero la reactividad de la cisteína también la hace especialmente susceptible a la oxidación por especies reactivas de oxígeno en la célula.

    Algunas oxidaciones de cisteína son simplemente el resultado de daños colaterales incurridos durante tiempos de estrés oxidativo. Pero otros parecen ser señales de humo altamente reguladas enviadas en nombre de la comunicación celular.

    Armados con una gama de nuevas herramientas químicas para detectar y aislar proteínas que contienen cisteínas oxidadas, los científicos están tratando de averiguar cuáles son cuáles.

    & # 8220La importancia de abordar tales preguntas se vuelve clara cuando se considera que el estrés oxidativo y las modificaciones de la cisteína son características prominentes de muchas enfermedades agudas y crónicas, así como del proceso normal de envejecimiento & # 8221, dice Kate S. Carroll, profesora asistente de química en la Universidad de Michigan. Su laboratorio es uno de los pocos grupos que intentan diseñar mejores formas de detectar cisteínas oxidadas. & # 8220 Creemos que las cisteínas oxidadas pueden desempeñar papeles biológicos y patológicos importantes & # 8221, dice.

    Cuando se compara con la fosforilación, acetilación y otras modificaciones postraduccionales que regulan la función de las proteínas, la oxidación de cisteína es el nuevo chico en el bloque. Pero su potencial como cambio regulatorio está ganando mayor reconocimiento.

    Carroll señala las tirosina fosfatasas como evidencia de la oxidación de la cisteína y el potencial regulador # 8217. Estas enzimas juegan un papel clave en el crecimiento celular al controlar la fosforilación de la tirosina, una modificación química que las células usan como señal. Hay buena evidencia que sugiere que la oxidación de un tiol de cisteína de sitio activo inactiva ciertas tirosina fosfatasas, señala. Como resultado, una señal clave de tirosina fosforilada persiste hasta que la enzima oxidada se degrada o repara.

    & # 8220 La oxidación de la cisteína en sitios distintos del sitio activo también puede tener funciones reguladoras complejas & # 8221, dice Cristina M. Furdui, profesora asistente de medicina molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest. En algunas enzimas quinasas, por ejemplo, la oxidación de una cisteína fuera del sitio activo hace que la cisteína oxidada forme un enlace disulfuro con un residuo de cisteína vecino, señala. Tal formación de enlaces disulfuro puede cambiar drásticamente la conformación de una enzima, alterando así su actividad o dirigiéndola a su degradación.

    La lista de proteínas que se sospecha que experimentan oxidación de cisteína ha aumentado drásticamente en los últimos meses, gracias al desarrollo de herramientas químicas para detectar y aislar la oxidación de cisteína & # 8220gateway & # 8221: ácido sulfénico.

    El ácido cisteína sulfénico (& # 8211SOH) es el producto inicial de la oxidación de la cisteína por especies de oxígeno reactivo celular como el peróxido de hidrógeno. La mayoría de los ácidos sulfénicos disfrutan solo de una existencia fugaz, experimentando rápidamente la formación de enlaces disulfuro o una mayor oxidación a sulfínico (& # 8211SO2H) o sulfónico (& # 8211SO3H) ácidos. Por tanto, la detección de ácidos sulfénicos es un desafío.

    Todas las herramientas desarrolladas recientemente para la detección de ácido sulfénico se basan en una observación realizada por primera vez por el bioquímico William Allison en la década de 1970. Suponiendo que el azufre del ácido sulfénico y el azufre debería ser más electrofílico que el de la cisteína u otras especies oxidadas, comenzó a buscar nucleófilos que reaccionarían específicamente con él. Su búsqueda dio como resultado la dicetona cíclica 5,5-dimetil-1,3-ciclohexadiona, más conocida como dimedona.

    & # 8220 Las cisteínas oxidadas pueden desempeñar importantes funciones biológicas y patológicas. & # 8221

    La dimedona se conjuga con los ácidos sulfénicos transmitidos por proteínas mediante un mecanismo que aún no se ha definido, señala Carroll. Eso no ha impedido que su grupo y otros adaptaran el andamio para marcar y aislar proteínas que contienen ácidos sulfénicos.

    Uno de los primeros grupos en hacerlo fue el de Leslie B. Poole, profesora de bioquímica en la Universidad de Wake Forest. Desde entonces, su grupo ha informado sobre reactivos basados ​​en dimedona que llevan una etiqueta de fluoróforo o un mango de biotina para una fácil detección y aislamiento de proteínas que contienen ácidos sulfénicos de extractos celulares. Philip Eaton & # 8217s group en King & # 8217s College London ha desarrollado reactivos bio & # 173tinilados de dimedona similares.

    Más recientemente, Carroll ha elaborado análogos de azida de dimedona que pueden usarse para marcar proteínas que contienen ácido sulfénico directamente en células vivas, minimizando el potencial de artefactos oxidativos durante la lisis celular. Las proteínas marcadas con azidodimedona se pueden conjugar luego con biotina u otra etiqueta mediante química catalizada por cobre.

    El mes pasado, el laboratorio de Carroll & # 8217 reportó anticuerpos que reconocen los ácidos sulfénicos marcados con dimedona (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 2009, 106, 16163).

    Con reactivos específicos de ácido sulfénico en la mano, los científicos han comenzado a perfilar las proteínas que sufren esta modificación en las células. Por ejemplo, Carroll utilizó recientemente sus sondas de azidodimedona en líneas celulares humanas vivas para demostrar que hasta 200 proteínas celulares diferentes experimentan oxidación de cisteína (ACS Chem. Biol. 2009, 4, 783).

    A pesar de este y otros indicios de que la oxidación de la cisteína podría ser un fenómeno más generalizado de lo que se pensaba anteriormente, la relevancia funcional de la oxidación de la cisteína permanece sin probar en todos los casos, excepto en unos pocos, señala Christopher J. Chang, profesor asociado de química en la Universidad de California, Berkeley. Su laboratorio está construyendo sondas celulares de moléculas pequeñas para peróxido y otras especies reactivas de oxígeno.

    & # 8220Al igual que con otras modificaciones postraduccionales, el hecho de que una cisteína se oxide no significa & # 8217t necesariamente que desempeñe un papel funcional & # 8221, dice Carroll. Determinar si una cisteína oxidada en particular juega un papel funcional o simplemente está dañada requerirá un seguimiento genético y bioquímico detallado, agrega Eaton.

    La comercialización de herramientas de detección de ácido sulfénico ayudará a las personas a descubrir qué papel juega la oxidación de cisteína en procesos biológicos particulares, predice Carroll. Con ese fin, está trabajando con Cayman Chemical, con sede en Ann Arbor, para comercializar sus reactivos de azidodimedona y con Assay Designs, con sede en Ann Arbor, para llevar al mercado sus anticuerpos de ácido sulfénico. Eaton espera que un anticuerpo similar desarrollado en su laboratorio llegue al mercado este otoño. Y Poole le dice a C & ampEN que su grupo está trabajando para comercializar sus reactivos de detección de ácido sulfénico.

    & # 8220 El estrés oxidativo y las modificaciones de cisteína son características destacadas de muchas enfermedades agudas y crónicas, así como del proceso de envejecimiento normal. & # 8221

    Un desafío clave para el futuro, los científicos en el campo notan, será encontrar reacciones químicas que sean específicas para el ácido sulfínico y otras especies oxidadas que remontan sus raíces al ácido sulfénico. Por ejemplo, los ácidos sulfénicos pueden en algunos casos formar sulfenamidas cíclicas en la estructura del péptido. El papel de tales sulfenamidas sigue estando pobremente caracterizado, pero pueden servir para proteger al ácido sulfénico de una mayor oxidación, dice John D. Helmann, profesor de microbiología en la Universidad de Cornell.

    Porque los ácidos sulfónicos (& # 8211SO3H) son el final oxidativo irreversible del camino para la cisteína, la espectrometría de masas probablemente será suficiente para su detección, señala Carroll. Pero ella & # 8217 ya está pensando en formas de detectar ácidos sulfínicos (& # 8211SO2H). & # 8220 Este tipo de herramienta nos ayudaría a averiguar qué fracción de ácidos sulfénicos son susceptibles a una mayor oxidación a ácido sulfínico & # 8221, dice. También podría ayudar a los científicos a determinar si dicha oxidación adicional también podría desempeñar un papel regulador en las células.

    & # 8220Hay & # 8217s una cantidad significativa de oxidación de proteínas incidental que ocurre & # 8221 Helmann. & # 8220 Necesitamos encontrar formas de identificar las modificaciones que realmente importan como señales, porque una mejor comprensión de cómo la oxidación de la cisteína puede afectar la función de las proteínas podría mejorar el diagnóstico de la enfermedad y potencialmente la intervención. & # 8221


    Muerte por cistina: una propiedad emergente adversa de una serie de reacciones beneficiosas

    En este número de la Revista de bacteriología, Chonoles Imlay et al. (K. R. Chonoles Imlay, S. Korshunov, and J. A. Imlay, J Bacteriol 197:3629�, 2015, http://dx.doi.org/10.1128/JB.00277-15) show that oxidative stress kills sulfur-restricted Escherichia coli grown with sublethal H2O2 when challenged with cystine. Killing requires rapid and seemingly unregulated cystine transport and equally rapid cystine reduction to cysteine. Cysteine export completes an energy-depleting futile cycle. Each reaction of the cycle could be beneficial. Together, a cystine-mediated vulnerability emerges during the transition from a sulfur-restricted to a sulfur-replete environment, perhaps because of complexities of sulfur metabolism.

    Sulfur is a component of the amino acids cysteine and methionine the antioxidant glutathione the cofactors coenzyme A (CoA), thiamine, and lipoamide and other essential molecules. Sulfur-containing compounds in bacteria are usually reduced intracellularly (e.g., sulfide, cysteine, and proteins with free sulfhydryls) but oxidized extracellularly (e.g., sulfate, cystine, and proteins with either oxidized thiols or disulfide bonds). Sulfur-containing molecules undoubtedly reflect and contribute to intracellular redox balance. Scattered reports have described effects of cysteine/cystine on oxidative stress and antibiotic resistance, and some might be the result of altered redox balance (1,𠄳). Park and Imlay have observed that 0.5 mM cystine killed sulfur-restricted Escherichia coli exposed to 2.5 mM H2O2 (2). They proposed that intracellular cystine is reduced to cysteine, which in turn reduces intracellular ferric to ferrous iron, providing the limiting factor for the Fenton reaction and generating hydroxyl radicals (2). This chain of events will be called cystine-mediated hypersensitivity (CMH). In a study reported in this issue of the Revista de bacteriología, Chonoles Imlay et al. isolated mutants resistant to CMH and found that death results from excessive and seemingly unregulated cystine transport and rapid glutathione-dependent reduction of cystine to cysteine ( Fig. 1 ) (4). Cysteine export and subsequent extracellular oxidation complete a futile cycle that was calculated to consume 10% of the ATP requirement for biosynthesis and double the total NADPH demand. Each component of this futile cycle is probably beneficial, which suggests that CMH may be an emergent property resulting from high intracellular levels of sulfur-containing compounds. Figure 1 summarizes the reactions and compounds considered here.

    The cystine/cysteine futile cycle, CMH, and possible problems associated with sulfur metabolism. The thick solid arrows represent the cystine/cysteine futile cycle. The thick dotted arrow shows the reaction that is proposed to kill cells during CMH.

    The cystine transporters, their regulation, and prolonged H2O2 sensitivity.

    Chonoles Imlay et al. selected survivors of CMH and found that the mutants lost YdjN, which is an H + /Na + cystine symporter (4). A previously described cystine transporter did not contribute to CMH (4). The rate of cystine transport is 30 times the cellular sulfur requirement, and CMH persists for 1 to 2 h after cystine challenge (2, 4). This persistence is the basis for an unexpected cellular vulnerability, which led to an analysis of cystine transport regulation. A relatively poor sulfur source (sulfate) was required to induce YdjN via CysB, but addition of cystine, which is a good sulfur source, should repress YdjN (4). Therefore, prolonged sensitivity suggests either that YdjN synthesis persists after cystine addition or that growth slowly dilutes YdjN even if ydjN transcription ceases. Another factor contributing to prolonged sensitivity may be cysteine-dependent induction of a cysteine/cystine transport system (5 M. Loddeke and L. Reitzer, unpublished observation), which may not occur in a ydjN mutante. Prolonged sensitivity also suggests the absence of kinetic inhibition of YdjN, because either such an inhibitor does not exist or the inhibitor is rapidly degraded. Evidence for the latter possibility is that loss of cystine reduction to cysteine impairs cystine transport and intracellular cystine is undetectable after cystine challenge (4).

    Why is cystine rapidly reduced to cysteine?

    Cystine-challenged cells had undetectable intracellular cystine and higher intracellular cysteine, which indicates that cystine reduction is as rapid as cystine transport (4). Glutathione was required for both cystine reduction and CMH, but the genes and proteins for cystine reduction are not known. One rationale for rapid reduction is cystine toxicity. Several proteins fail to distinguish between cystine and its analogs, which implies that cystine could interfere with their function ( Fig. 2 ). These proteins include FliY, MetC, MurE, some transaminases, and NifS-like proteins (5,𠄹). MetC is a cystathionine β-lyase (a C-S lyase) that cleaves cystathionine in methionine synthesis and also cleaves cystine, lanthionine, and djenkolate with Kmetros less than 1 mM (6). MurE ligates a peptidoglycan precursor to diaminopimelate, cystathionine, or lanthionine in vitro y en vivo (8). Cystine is probably also a substrate for MurE, although it has not been explicitly tested. If it is, then cystine may be incorporated into peptidoglycan.

    Structures of cystine analogs and thiocysteine. The structures are drawn to emphasize the similarities and differences. The cystathionine β- and γ-lyases cleave at the C-S bonds shown above, which generates homocysteine and cysteine, respectively. The figure was adapted from reference 4 with permission.

    A second rationale for rapid cystine reduction is to avoid some toxic products of cystine metabolism. One possible toxic product is thiocysteine, which is also called cysteine persulfide ( Fig. 2 ). Thiocysteine is produced from cystine lyase activity, which is usually a secondary reaction of several enzymes described above, but especially the cystathionine β- and γ-lyases (6, 10). Thiocysteine is an important and abundant effector of the cellular thiol landscape, at least in eukaryotes (10, 11). Thiocysteine and other persulfides (RSSH) can modify or inactivate proteins (10, 12). Persulfide intermediates are part of Fe-S cluster assembly (13), and the interaction of low-molecular-weight persulfides with iron-containing proteins may affect both protein activity and intracellular iron. In addition to indirect effects via iron, thiocysteine and persulfides directly interact with reactive oxygen species (10, 12).

    Rapid cysteine export and function of extracellular thiols.

    Rapid cysteine export has several possible benefits. First, export can lower intracellular cysteine, which would prevent generation of ferrous iron and impair the Fenton reaction (2). The product of this one-electron reduction could be a thiyl radical, which could exacerbate oxidative stress. Second, cysteine export can also prevent inhibition of several enzymes, such as homoserine dehydrogenase I (ThrA) (14). Third, C-S lyase degradation of cysteine produces 2-aminoacrylate and 2-iminopropionate, which are toxic since the loss of the enzyme that degrades these intermediates, RidA, impairs growth in medium with cysteine (15, 16). E. coli contains several C-S lyases, but cysteine degradation is not their primary function (17). Fourth, cysteine and thiol secretion can protect against oxidative stress by removing H2O2 (18,�). The protection for E. coli is modest (21), and CMH presumably exceeds the capacity of this protection. Finally, cysteine export could generate an extracellular signal. An example of such signaling is regulation of the immune response. Dendritic cells import cystine when they encounter lipopolysaccharides, presumably from bacteria. The cystine is reduced to cysteine, which is exported. The extracellular cysteine is imported into T cells, which lack a cystine transporter, and T cells proliferate (22).

    CMH as an emergent property.

    Each reaction in the possible cysteine futile cycle is potentially beneficial. Rapid transport provides a competitive advantage in a sulfur-limited environment, rapid cystine reduction removes a potentially dangerous compound, and rapid cysteine export may have several different functions. CMH emerges because of seemingly unregulated cystine transport and high intracellular concentrations of cysteine and perhaps other reactive sulfur species ( Fig. 1 ). This emergent property is apparent when sulfur-restricted cells encounter cystine. The resulting high-intracellular-cysteine or other sulfur-containing compounds are not lethal, although cells may be stressed because of higher levels of intracellular iron and reactive oxygen species. Exogenous H2O2 is lethal, perhaps because the capacity to handle the additional oxidative stress is exceeded.

    Chonoles Imlay et al. speculate that the lethal combination of H2O2 and iron-reducing cysteine contributes to host defense mechanisms (4). This defense mechanism may also involve toxic products of cystine metabolism that generate reactive sulfur species, such as persulfides, and killing may involve a synergism between reactive oxygen and sulfur species. Cysteine/cystine in E. coli and other organisms can either diminish or amplify oxidative stress (2, 4, 19, 21), which suggests that controlling the effects on sulfur metabolism could be difficult. The contribution of sulfur-containing compounds to physiology is complex, difficult to study and control, poorly understood, and underappreciated. The genetics-based analysis of CMH-resistant mutants by Chonoles Imlay et al. has provided an interesting perspective on the metabolism of sulfur-containing compounds (4). Prokaryotes and eukaryotes probably encounter similar problems with the basic chemistry of sulfur-containing compounds, although studies of sulfur metabolism in the former have generally lagged behind those in the latter (e.g., references 10 and 23). More studies using bacterial genetics should provide new information about this basic biochemistry.


    [. ] we still put it in polar category

    If you search for amino acid classification, you will find that there is no agreement on how to classify cysteine.

    What you should know is that cysteine has different roles in proteins. In cysteine proteases, it acts as a nucleophile (and its surrounding often makes it more prone to deprotonation compared to a netural aqueous environment). Cysteines that form disulfide bonds often are at or near the surface of the protein once the disulfide is formed, you have a quite hydrophobic group. Protonated cysteine is incapable of making conventional hydrogen bonds, and the electronegativity of carbon and sulfur are quite similar. This explains why methionine, the other sulfur-containing amino acid, is classified as hydrophobic.

    The classification of amino acids is sometimes used as proxy of the tendency of amino acid side chains to be located on the surface or in the interior of a protein. Similarly confusing, proline is sometimes classified as polar amino acid however, its side chain is made exclusively of carbon and hydrogen atoms. If you study where proline is mostly located with a folded protein, you find it is on the surface. This is not because proline is polar but because it is a helix and strand "breaker", so it is often found in turns, which are mostly on the surface of the protein.

    Also, you should know that there is no all-or-nothing classification of every amino acid side chain. Tyrosine, threonine, even lysine have hydrophobic parts while being capable of making hydrogen bonds. Often, the environment is just right, with hydrophobic parts interacting with other hydrophobic parts, and all hydrogen bond potential satisfied, either by interactions with other side chains, with main chain or with solvent.

    Why is cysteine not classified in a more consistent manner?

    Here is an excellent starting point to answer this question, starting with the abstract:

    Cysteine (Cys) is an enigmatic amino acid residue. Although one of the least abundant, it often occurs in functional sites of proteins. Whereas free Cys is a polar amino acid, Cys in proteins is often buried and its classification on the hydrophobicity scale is ambiguous. We hypothesized that deviation of Cys residues from the properties of a free amino acid is due to their reactivity and addressed this possibility by examining Cys in large protein structure datasets. Compared to other amino acids, Cys was characterized by the most extreme conservation pattern, with the majority of Cys being either highly conserved or poorly conserved. In addition, clustering of Cys with another Cys residue was associated with high conservation, whereas exposure of Cys on protein surface with low conservation. Moreover, although clustered Cys behaved as polar residues, isolated Cys was the most buried residue of all, in disagreement with known physico-chemical properties of Cys. Thus, anomalous hydrophobic behavior and conservation pattern of Cys can be explained by elimination, during evolution, of isolated Cys from protein surface and clustering of other Cys residues. These findings indicate that Cys abundance is governed by Cys function in protein rather than by the sheer chemical and physical properties of the free amino acid, and suggest that high tendency of Cys to be functionally active can considerably limit its abundance on protein surface.


    CONCLUSIÓN

    A combination of bioinformatic approaches was used to exhaustively survey the genomic data of five different model species and identify potential members of the cystine knot superfamily. In addition to demonstrating relationships between different family members, new orthologs in different species were recognized. Furthermore, by a comparison of the large number of known cystine knot members, new consensus residues in the cystine knot signature were discovered, thus improving future identification of cystine knot proteins. The spectrum of members of the cystine knot superfamily was expanded by including the mucin like subfamily and the slit-like proteins. Because all the subfamilies that were found contained exclusively extracellular proteins, the present findings underscore the importance of the cystine knot structure for ligand-receptor interaction and cell-cell communication. This is corroborated by the absence of cystine knot structures in unicellular yeast and the presence of multiple subfamily members in nematode, indicating that this ancient structure evolved parallel with the development of multicellular life.

    With the availability of the complete genomes of more than 60 organisms, including the human genome, bioinformatic analyses of extracellular signaling molecules are essential to provide a global perspective on the evolution and structural features of different protein hormone families. The present minireview represents an initial attempt in this direction to provide the basis for discovering new human protein hormone paralogs and for understanding the structural characteristics important for hormone function.


    Ver el vídeo: Entamoeba histolytica (Enero 2023).